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余金权组Nature:催化双功能模板,实现远程选择性C-H键活化
2017-03-15 20:00:32 ChemHP供稿  X—MOL 审核人:   (点击: )

由于无需预官能团化这一优势,从惰性C-H键活化出发构建C-C键和C-X键(X = 杂原子)逐渐成为有机化学中的一个研究热点。为了解决C-H键活化中反应性和选择性的问题,在底物结构中引入导向基团是非常重要的策略。除了常规的通过形成五元或六元金属环状中间体实现特定位点的C-H键活化外,近些年来美国斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute,TSRI)的华人化学家余金权教授发展了在底物结构中引入U型模板,随后实现间位的C-H键活化。然而,这一策略美中不足的是需要先通过化学计量的化学反应将U型模板引入底物结构中,再通过远端的导向基团实现特定位点的C-H键活化。因此,余金权团队考虑能否通过加入催化量的特定化学结构作为模板,实现远程的C-H键活化。经过不懈努力,最近余金权团队在Nature上报道了一种催化双功能模板,一方面通过模板骨架-金属-底物的可逆配位作用结合底物,一方面通过模板另一端的导向基团引导钯催化剂至底物远端特定位点的C-H键,实现杂环类底物远程位点选择性的C-H键活化(图1c)。论文共同第一作者为张志鹏博士和Keita Tanaka(下图)。


(从左至右)张志鹏博士、余金权教授、Keita Tanaka。图片来源:TSRI


尽管作者设计的U型模板在间位C-H键活化中取得了巨大的成功,然而对于药物中广泛存在的3-苯基吡啶(1a)类衍生物则并不适用(图1a)。需要指出的是,对于吡啶类型的结构,其N原子与金属之间的强配位作用往往导致其他位点的C-H键活化无法进行。于是,作者考虑能否利用这一不生成产物的配位作用,在反应中加入金属与催化量的模板,通过底物中导向原子-金属1(M)-模板-金属2(Pd)-(C-H键)的超分子作用(图1c),进行远端特定位点的C-H键活化。这样的模板具有双重功能:通过金属1(M)配位与底物中杂原子连接;通过边臂上的导向基团(DG)实现远端特定位点的C-H键活化(图1c)。在大量筛选和考察的基础上,作者最后选择了双磺酰胺类结构作为模板实现了该过程(图1d)。

图1. 通过双金属作用策略实现远程选择性的C-H键活化。a. 模板底物1a及相关的药物结构分子;b. 过去发展的通过共价键形成的U型模板实现间位选择性的C-H键活化;c. 该工作发展的模板;d. 实现远程选择性的C-H键活化。图片来源:Nature

 

在条件优化部分,作者对一系列模板进行了筛选,发现在使用T8作模板时,反应以77%的收率、95:5的间位选择性和91:9的单烯基化反应性得到间位C-H键烯基化的产物(图2a)。随后,基于T8配体的最优条件,作者做了一系列的控制实验,结果证明不加入模板、氨基酸、AgBF4或Cu(OAc)2的条件下,反应结果均不及最优条件理想(图2b)。

图2. 实现远程选择性C-H键活化的模板的发现。a. 模板优化;b. 采用T8作标准模板条件下控制实验的研究。图片来源:Nature

 

随后在最优条件下,作者对3-苯基吡啶类衍生物和烯烃类衍生物的普适性进行了考察。从图中可以看出,除3i外,不同底物的间位选择性和单烯基化选择性均非常好。多种官能团如F、Cl、Br、OMe等都可以很好地兼容(图3)。

图3. 杂环类底物远程选择性C-H键烯基化反应。图片来源:Nature

 

研究了吡啶类化合物间位选择的C-H键烯基化后,作者对药物和天然产物分子中同样广泛存在的喹啉类结构的远程选择性C-H键烯基化也进行了考察(图4)。研究发现,当使用之前选用的T8作模板时,反应只能得到痕量的产物(<2%)。经过优化发现,当使用T18作模板时,反应能以75%的产率和92%的C5位点选择性得到烯基化的目标产物(图4a)。另外,T18模板可以简单地以96%的收率进行回收。在该反应条件下,作者对不同的喹啉衍生物的底物普适性进行了考察,产率和选择性都较为可观。8-氯代喹啉由于N原子与金属之间的配位作用较弱,从而降低了反应活性。最后,作者还将该方法应用到了生物碱(+)-camptothecin的后期修饰中(图4b)。

图4. 利用模板策略推广到喹啉及其它杂环化合物的远程C-H键活化的应用a.模板筛选;b. 底物扩展。图片来源:Nature

 

——总结——

 

余金权团队发展了使用催化量的双磺酰胺或双酰胺模板,通过底物中导向原子-金属1-模板-金属2-(C-H键)的超分子作用,同时进行底物的可逆配位结合和钯催化剂的导向,从而实现3-苯基吡啶和喹啉的远端特定位点的C-H键活化。反应的产率较高,区域选择性好,且对于多种官能团具有较好的兼容性,这是目前C-H键活化概念的又一突破。



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